Farmakokinetik: Distribusi

Dalam darah, obat akan diikat oleh protein plasma dengan berbagai ikatan lemah (ikatan hidrofobik, Van Der Waals, hidrogen dan ionik). Ada beberapa macam protein plasma:

• Albumin: mengikat obat - obat asam dan obat - obat netral (misalnya steroid) serta bilirubin dan asam - asam lemak. Albumin mempuyai 2 tempat ikatan, yakni:
• Site I mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, asam valproat, tolbutamid, dan bilirubin (disebut warfarin site).
• Site II mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya, dan asam - asam karboksilat (kebanyakan AINS) penisilin dan deriviratnya (disebut diazepam site).
  
• a-glikoprotein mengikat obat - obat basa.
• CBG (Corticosteroid-Binding Globulin) khusus mengikat kortikosteroid.
• SSBG (Sex Steroid-Binding Globulin) khusus mengikat hormon kelamin.

Obat yang terikat pada protein plasma akan dibawa oleh darah ke seluruh tubuh. Kompleks obat-protein terdisosiasi dengan sangat cepat (t1/2-20 milidetik). Obat bebas akan keluar ke jaringan (dengan cara yang sama seperti cara masuknya) ke tempat kerja obat, ke jaringan tempat depotnya ke hati (dimana obat mengalami metabolisme menjadi metabolit yang dikeluarkan melalui empedu atau masuk kembali ke darah), dan ke ginjal (dimana obat/metabolitnya diekskresi ke dalam urin).

Di jaringan, obat yang larut air akan tetap berada di luar sel (di cairan intersisial), sedangkan obat yang larut lemak akan berdifusi melintasi membran sel dan masuk ke dalam sel, tetapi karena perbedaan pH di dalam sel (pH=7) dan di luar sel (pH=7,4), maka obat - obat asam lebih banyak di luar sel dan obat - obat basa lebih banyak di dalam sel.

Ikatan dengan protein plasma ini kuat untuk obat yang lipofilik dan lemah untuk obat yang hidrofilik. Ikatan dengan protein plasma ini terutama penting untuk obat - obat yang lipofilik agar dapat dibawa oleh darah ke seluruh tubuh karena obat lipofilik jika tidak terikat protein akan segera berdifusi ke luar pembuluh darah (melintasi membran sel endotel).

Volume distribusi (Vd) adalah volume dimana obat terdistribusi dalam kadar plasma. Jadi Vd bukanlah volume anatomis yang sebenarnya, tapi hanya volume semu yang menggambarkan luasnya distribusi obat dalam tubuh. Kadar plasma yang tinggi menunjukkan obat berkonsentrasi dalam darah sehingga Vd-nya kecil. Sebaliknya kadar plasma yang kecil menunjukkan obat tersebar luas dalam tubuh atau terakumulasi di jaringan sehingga Vd-nya besar.

Sawar darah otak merupakan sawar antara darah dan otak, sel - sel endotel pembuluh darah kapiler di otak membentuk tight-junction (tidak ada lagi celah di antara sel - sel endotel tersebut) dan pembuluh darah kapiler ini dibalut oleh tangan - tangan astrosit otak yang merupakan berlapis - lapis membran sel. Dengan demikian hanya obat yang larut baik dalam lemak yang dapat melintasi sawar darah otak. Akan tetapi obat larut lemak yang merupakan substrat P-gp atau MRP akan dikeluarkan oleh P-gp atau MRP yang terdapat dalam membran sel endotel pembuluh kapiler otak (sawar darah otak). Dengan demikian P-gp menunjang fungsi sawar darah otak untuk melindungi otak dari obat yang efeknya merugikan. Contohnya loperamid, obat ini larut lemak tapi juga substrat P-gp maka tidak masuk otak.

Sawar uri terdiri dari satu lapis sel epitel vili dan satu lapis sel endotel kapiler dari fetus, jadi mirip sawar saluran cerna. Karena itu obat yang dapat diabsorpsi melalui pemberian oral juga dapat masuk fetur melalui sawar uri. P-gp pada sawar uri, seperti halnya pada sawar darah otak, juga berfungsi untuk menunjang fungsi sawar untuk melindungi fetus dari obat yang efeknya merugikan.

Interaksi pergeseran protein. Obat - obat asam akan bersaing untuk berkaitan dengan albumin di tempat ikatan yang sama (antar obat - obat yang mengikat site I atau antar obat - obat yang mengikat site II), dan obat - obat basa akan bersaing untuk berikatan dengan a-glikoprotein. karena tempat ikatan pada protein plasma tersebut terbatas, maka obat yang pada dosis terapi telah menyebabkan jenuhnya ikatan akan menggeser obat lainyang terikat pada tempat ikatan yang sama sehingga obat yang tergeser ini akan lebih banyak yang bebas. Selanjutnya obat yang bebas ini akan keluar dari pembuluh darah dan menimbulkan efek farmakologik atau eliminasi dari tubuh. Interaksi pergeseran protein akan bermakna secara klinik jika obat yang digeser memenuhi 3 syarat berikut:

• ikatan protein tinggi: lebih dari atau sama dengan 85%.
• volume distribusi kecil kurang dari atau sama dengan 0,15 L/kg.
• margin of safety (batas keamanan) sempit, sehingga peningkatan kadar plasma yang relatif kecil sudah bermakna secara klinik.\

 Yang memenuhi syarat sebagai obat penggeser adalah obat - obat yang pada kadar terapi telah menjenuhkan tempat ikatannya pada protein, misalnya fenilbutazon, asam valproat dan sulfonamid untuk albumin site I, ibuprofen dan ketoprofen untuk albumin site II, sedangkan asam salisilat dan naproksen untuk albumin site I maupun site II.

Referensi:

• UI.Farmakologi dan Terapi.
• Google.