Farmakokinetik: Metabolisme = Biotransportasi

Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah: dinding usus, ginjal, paru, darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus).

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif (jika asalnya prodrug), kurang aktif, atau menjadi toksik.

Reaksi metabolisme terdiri dari reaksi fase I dan reaksi fase II. Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, yang mengubah obat menjadi lebih polar, dengan akibat menjadi inaktif, lebih aktif atau kurang aktif. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konyugasi dengan substrat endogen: asam glukuronat, asam sulfat, asam aseta atau asam amino, dan hasilnya menjadi sangat polar, dengan demikian hampir selalu tidak aktif. Obat dapat mengalami reaksi fase I saja, atau reaksi fase II saja, atau reaksi fase I dan diikuti dengan reaksi fase II. Pada reaksi fase I, obat dibubuhi gugus poar seperti gugus hifroksil, gugus amino, karboksil, sulhidri, dsb, untuk dapat bereaksi dengan substrat endogen pada reaksi fase II. Karena itu obat yang sudah mempunyai gugus - gugus tersebut dapat langsung bereaksi dengan substrat endogen (reaksi fase II). Hasil reaksi fase I dapat juga sudah cukup polar untuk langsung diekskresikan lewat ginjal tanpa harus melalui reaksi fase II lebih dulu.

Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytochrome P450 (CYP), yang disebut juga enzim mono-oksigenase, atau MFO (mixed-function oxidase), dalam endoplasmic reticulum (mikrosom) hati. Ada sekitar 50 jenis isoenzim CYP yang aktif pada manusia, tetapi hanya beberapa yang penting untuk metabolisme obat. Enzim - enzim ttersebut (~70% dari total CYP dalam hati) adalah:

• CYP3A4/5 (~30% dari total CYP dalam hati).
• CYP2D6 (~2-4% dari total CYP dalam hati).
• CYP2C (~20%): CYP2C8/9 dan CYP2C19 (CYP2C8/9 memetabolisme ~15% obat).
• CYP1A1/2 (~12-13%): dulu disebut cytochrome P448, memetabolisme ~5% obat.
• CYP2E1 (~6-7%), memetabolisme ~2% obat.

CYP yang terdapat di dinding usus ~20-50% dari CYP dalam hati.

 Selanjutnya reaksi fase II yang terpenting adalah glukuronidasi melalui enzim UDP-glukuroniltransferase (UGT), yang terutama terjadi dalam mikrosom hati, tetapi juga di jaringan ekstrahepatik (usus halus, ginjal, paru, kulit). Reaksi konyugasi yang lain (asetilasi, sulfasi, konyugasi dengan glutation) terjadi dalam sitosol.

Jika enzim metabolisme mengalami kejenuhan pada kisaran dosis obat akan terjadi lonjakan kadar obat dalam plasma, yang disebut farmakokinetik nonlinear. Sebagai contoh: fenitoin untuk epilepsi, dan aspirin sebagai antiinflamasi.

Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi atau inhibisi enzim metabolisme, terutama enzim CYP ! Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat ensim yang bersangkuta, akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi farmakokinetik. Karena melibatkan sintesis enzim maka diperlukan waktu pajanan beberapa hari (3 hari sampai 1 minggu) sebelum dicapai efek yang maksimal. Induksi dialami oleh semua enzim mikrosomal, jadi enzim CYP (kecuali 2D6) dan UGT.

Inhibisi enzim metabolisme: hambatan terjadi secara langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadi toksisitas, diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya (kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupaka substrat dari enzim yang sama), tetapi dapat juga bersifat nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan atau ikatannya ireversibel).

Telah disebutkan bahwa CYP3A4/5 merupakan CYP yang paling banyak di hati maupun di usus halus dan memetabolisme sebagian besar obat di dunia, maka berperan sangat penting dalam metabolisme dan eliminasi lintas pertama berbagai obat. Dengan demikian induksi dan inhibisinya membawa dampak yang besar dalam menurunkan atau meningkatkan efek dari banyak obat akibat penurunan atau peningkatan bioavailabilitas dan kadarnya dalam darah.

Di samping enzim - enzim mikrosomal tersebut di atas, ada beberapa enzim penting yang terdapat dalam sitosol hati, misalnya sulfotransferase (SULT), glutation-S-transferase (GST), metiltransferasae (MT), dan N-asetiltransferase (NAT). NAT ada 2 macam, yakni NAT1 dan NAT2. Berbeda dengan hasil konyugasi lainnya, hasil asetilasi menjadi kurang larut air sehingga dapat menimbulkan kristaluna jika aliran urinnya kurang, SULT juga mengalami induksi.

Metabolisme obat akan terganggu pada pasien penyakit hati seperti sirosis, hati berlemak dan kanker hari. Pada sirosis yang parah, metabolisme obat berkurang antara 30-50%, ini dapat meningkatkan bioavaibilitas 2-4 kali pada obat - obat yang mengalami metabolisme lintas pertama. Enzim - enzim CYP lebih terpengaruh dibanding reaksi - reaksi fase II seperti glukuronidasi. Metabolisme obat juga terganggu oleh adanya penyakit yang mengurangi perfusi hari seperti gagal jantung dan syok (gagal jantung juga mempengaruhi volume distribusi obat).

Ternyata CYP3A4, P-gp dan OATP sama - sama terdapat di organ - organ untuk disposisi obat, yakni dinding usus, hati dan saluran empedu, serta tubulus ginjal. Juga banyak obat merupakan substrat atau penghambat dari ke-3 protein tersebut. Aktivitas CYP3A4 dan P-gp akan menurunkan kadar obat, sedangkan aktivitas OATP akan meningkatkan kadar obat yang sama. Dengan demikian hasil akhirnya bergantung pada protein mana yang dominan (yang bervariasi antar individual).

Referensi:

• UI.Farmakologi dan Terapi.
• Google.